Ponowne leczenie HCV za pomocą ABT-450 / r-Ombazaswiru i dazabuwiru za pomocą rybawiryny AD 5

Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności są normalizacja poziomu aminotransferazy alaninowej, utrzymująca się odpowiedź wirusologiczna w 12. tygodniu po leczeniu według genotypu HCV (1a lub 1b), niepowodzenie wirologiczne podczas leczenia i nawrót po leczeniu. Analizy przeprowadzono w zmodyfikowanej populacji zamierzonej w leczeniu, zdefiniowanej jako wszyscy losowo przydzieleni pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku w okresie podwójnie ślepej próby. Wirusowe niepowodzenie podczas badania zostało zdefiniowane jako poziom HCV RNA potwierdzony na poziomie 25 IU na mililitr lub więcej po stwierdzeniu poziomu HCV RNA poniżej 25 IU na mililitr podczas leczenia, potwierdzonego wzrostu poziomu HCV RNA o więcej niż log10 IU na mililitr powyżej nadiru podczas leczenia lub poziom HCV RNA wynoszący 25 jm na mililitr lub więcej przy wszystkich ocenach podczas leczenia u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 6 tygodni leczenia. Nawrót wirusologiczny zdefiniowano jako potwierdzony poziom HCV RNA wynoszący 25 IU na mililitr lub więcej pomiędzy ostatnią wizytą podczas podwójnie ślepej próby a 12 tygodniem po ostatniej dawce badanego leku wśród pacjentów, którzy ukończyli leczenie (czas trwania badania narażeniem na lek . 77 dni), na poziomie końcowej wizyty w okresie podwójnie ślepej próby poziom HCV RNA wynosił poniżej 25 IU na mililitr, a dane na temat poziomów RNA HCV były dostępne po zakończeniu leczenia. Normalizację poziomu aminotransferazy alaninowej zdefiniowano jako wartość końcową, która nie przekraczała górnej granicy prawidłowego zakresu (zdefiniowanego przez laboratorium przetwórcze) w okresie podwójnie ślepej próby u pacjentów z poziomem podstawowym powyżej górnej granicy normy. Continue reading „Ponowne leczenie HCV za pomocą ABT-450 / r-Ombazaswiru i dazabuwiru za pomocą rybawiryny AD 5”

Ponowne leczenie HCV za pomocą ABT-450 / r-Ombazaswiru i dazabuwiru za pomocą rybawiryny AD 4

Wszyscy pacjenci, którzy otrzymali aktywny schemat będą obserwowani przez 48 tygodni po zakończeniu leczenia. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Badanie przeprowadzono zgodnie z międzynarodową konferencją na temat wytycznych dotyczących harmonizacji, innymi wytycznymi dotyczącymi prowadzenia badań klinicznych, obowiązującymi przepisami i zasadami etycznymi wymienionymi w Deklaracji Helsińskiej. Niezależny komitet etyczny lub instytucjonalna komisja rewizyjna w każdej uczestniczącej witrynie zatwierdziła badanie.
Badanie zostało zaprojektowane wspólnie przez badaczy i sponsora. Badacze zgromadzili dane. Sponsor przeprowadził analizy danych. Continue reading „Ponowne leczenie HCV za pomocą ABT-450 / r-Ombazaswiru i dazabuwiru za pomocą rybawiryny AD 4”

Ponowne leczenie HCV za pomocą ABT-450 / r-Ombazaswiru i dazabuwiru za pomocą rybawiryny AD 3

Kwalifikujący się pacjenci posiadają dokumentację dotyczącą podwójnej terapii peginterferon-rybawiryną z nawrotem (niewykrywalny poziom RNA HCV pod koniec leczenia, ale wykrywalny poziom w ciągu 52 tygodni po leczeniu), częściową odpowiedź (zmniejszenie poziomu RNA HCV . 2 log10 IU na mililitr w 12. tygodniu leczenia, ale wykrywalny poziom na końcu leczenia) lub odpowiedź zerowa (spadek poziomu RNA HCV <2 log10 IU na mililitr w 12. tygodniu lub <1 log10 IU na mililitr w tydzień 4). (Szczegóły znajdują się w dodatkowym dodatku, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie.) Pacjenci byli wykluczani, jeśli nie mieli odpowiedzi na wcześniejsze potrójne leczenie z rybawiryną peginterferonową i inhibitorem proteazy. Dodatkowymi kryteriami wykluczającymi były pozytywne wyniki badań przesiewowych dla antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał przeciwko ludzkiemu niedoborowi odporności (HIV), niedawna historia nadużywania narkotyków lub alkoholu lub pozytywny wynik badań przesiewowych na obecność narkotyków lub alkoholu oraz stosowanie określonych współdziałających leków, w tym te przeciwwskazane do stosowania z rybawiryną i rytonawirem. Wykluczono również pacjentów z zaawansowanym stadium zwłóknienia (wynik Metawir> 3, wynik Ishaka> 4, aminotransferaza asparaginianowa: wskaźnik płytek krwi> 2 i wynik FibroTest> 0,72 lub wynik FibroScan . Continue reading „Ponowne leczenie HCV za pomocą ABT-450 / r-Ombazaswiru i dazabuwiru za pomocą rybawiryny AD 3”

Ponowne leczenie HCV za pomocą ABT-450 / r-Ombazaswiru i dazabuwiru za pomocą rybawiryny AD 2

Zakażenie HCV można wyleczyć za pomocą terapii przeciwwirusowej, zmniejszając ryzyko choroby i śmierci związanej ze schyłkową chorobą wątroby. Od ponad dekady pacjenci z zakażeniem HCV genotypem leczeni są podwójną terapią peginterferonem-rybawiryną, co powoduje częstość utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej w przybliżeniu od 40 do 50%. 4-6 Wskaźniki odpowiedzi wśród wcześniej nieleczonych pacjentów do 68 do 75% przy użyciu peginterferonu-rybawiryny z inhibitorem proteazy (telaprewir lub boceprewir, oba wprowadzone w 2011 r.). 77,8 Jednak szybkość odpowiedzi na tę potrójną terapię wśród pacjentów wcześniej leczonych terapią podwójną peginterferon-rybawiryną jest różna w zależności od wcześniejsza odpowiedź na leczenie, z odsetkiem od 69% do 88% wśród pacjentów z wcześniejszym nawrotem (niewykrywalny poziom HCV RNA podczas leczenia, ale wykrywalny poziom po zakończeniu leczenia), 40 do 59% wśród pacjentów z częściową odpowiedzią (spadek w poziomie HCV RNA .2 log10 IU na mililitr w 12 tygodniu leczenia, ale z wykrywalnym poziomem) i 29 do 33% wśród pacjentów z odpowiedzią zerową (spadek poziomu RNA HCV <2 log10 IU na mililitr w 12 tygodniu leczenia) .9,10 Ponadto leczenie peginterferonem-rybawiryną wiąże się z klinicznie znaczącymi i częstymi działaniami niepożądanymi, takimi jak objawy grypopodobne, zaburzenia neuropsychiatryczne i cytopenia. Działania niepożądane telaprewiru i boceprewiru obejmują wysypkę i anemię.7-10
ABT-450 jest inhibitorem protezy HCV niestrukturalnej 3 / 4A (NS3 / 4A), która jest podawana z rytonawirem (ABT-450 / r). Rytonawir jest lekiem przeciwzapalnym, który hamuje metabolizm ABT-450. Podawanie rytonawiru za pomocą ABT-450 zwiększa maksymalne i minimalne narażenie na lek, co pozwala na podawanie raz na dobę. Continue reading „Ponowne leczenie HCV za pomocą ABT-450 / r-Ombazaswiru i dazabuwiru za pomocą rybawiryny AD 2”

Randomizowana próba opieki opartej na protokole wczesnego szoku AD 2

zgłaszano, że wśród pacjentów z ciężką sepsą lub wstrząsem septycznym w jednym miejskim oddziale ratunkowym śmiertelność była znacznie niższa wśród osób, które były leczone zgodnie z 6-godzinnym protokołem wczesnego leczenia ukierunkowanego na cel (EGDT) niż wśród osób, którym podano standardową terapię (30,5% w porównaniu do 46,5%) 4 Na podstawie założenia, że zwykła opieka nie zawiera agresywnej, terminowej oceny i leczenia, protokół dla EGDT wymagał cewnikowania żył centralnych do monitorowania centralnego ciśnienia żylnego i nasycania ośrodkowego żylnego tlenu (ScvO2), które były używane do kierowania użyciem dożylnych płynów, wazopresorów, upakowanych transfuzji czerwonych krwinek i dobutaminy w celu osiągnięcia wcześniej określonych celów fizjologicznych. W dziesięcioleciu od opublikowania tego artykułu nastąpiło wiele zmian w postępowaniu z sepsą, podnoszących kwestię, czy wszystkie elementy protokołu są nadal konieczne.5-7 Aby odpowiedzieć na to pytanie, opracowaliśmy wieloośrodkowe badanie porównujące alternatywne strategie resuscytacji w szerokiej kohorcie pacjentów z wstrząsem septycznym. W szczególności przetestowaliśmy, czy resuscytacja oparta na protokole była lepsza od zwykłej opieki i czy protokół z centralnym monitorowaniem hemodynamicznym do kierowania użyciem płynów, wazopresorów, transfuzji krwi i dobutaminy był lepszy od prostszego protokołu, który nie zawierał tych elementów.
Metody
Przestudiuj badanie
Przeprowadziliśmy wieloośrodkową, randomizowaną próbę Protokołu Opieki nad Wczesnym Szóstym Szokiem (ProCESS) w 31 szpitalach w Stanach Zjednoczonych. Instytucjonalna komisja rewizyjna na Uniwersytecie w Pittsburghu i na każdej innej stronie uczestniczącej zatwierdziła zarejestrowany protokół badania, który jest dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie. Narodowy Instytut Ogólnych Nauk Medycznych sfinansował badanie i zwołał niezależną radę monitorującą dane i bezpieczeństwo (patrz Dodatek dodatkowy dostępny na stronie internetowej). Sprzęt monitorujący ScvO2 do badania został wypożyczony na strony przez Edwards Lifesciences, ale firma nie miała innej roli w badaniu. Continue reading „Randomizowana próba opieki opartej na protokole wczesnego szoku AD 2”

Randomizowana próba opieki opartej na protokole wczesnego szoku

W jednoośrodkowym badaniu opublikowanym ponad dekadę temu z udziałem pacjentów zgłaszających się do oddziału ratunkowego z ciężką sepsą i wstrząsem septycznym, śmiertelność była znacznie niższa wśród tych, którzy byli leczeni zgodnie z 6-godzinnym protokołem wczesnej terapii celowanej (EGDT ), w którym dożylne płyny, wazopresory, leki inotropowe i transfuzje krwi zostały dostosowane, aby osiągnąć centralne cele hemodynamiczne, niż wśród osób otrzymujących zwykłą opiekę. Przeprowadziliśmy próbę, aby ustalić, czy odkrycia te można uogólnić i czy wszystkie aspekty protokołu były konieczne. Metody
W 31 oddziałach ratunkowych w Stanach Zjednoczonych losowo przydzielono pacjentów z wstrząsem septycznym do jednej z trzech grup na 6 godzin resuscytacji: EGDT oparty na protokole; standardowa terapia oparta na protokole, która nie wymagała umieszczenia centralnego cewnika żylnego, podawania inotropów lub transfuzji krwi; lub zwyczajna opieka. Pierwszorzędowym punktem końcowym była 60-dniowa śmiertelność wewnątrzszpitalna. Testowaliśmy sekwencyjnie, czy opieka oparta na protokole (połączona grupa EGDT i standardowa-terapia) przewyższała standardową opiekę i czy EGDT oparte na protokole było lepsze od standardowej terapii opartej na protokole. Drugorzędne wyniki obejmowały długoterminową śmiertelność i potrzebę wsparcia narządów.
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 1341 pacjentów, z których 439 losowo przydzielono do opartego na protokole EGDT, 446 do standardowej terapii opartej na protokole, a 456 do zwykłej opieki. Continue reading „Randomizowana próba opieki opartej na protokole wczesnego szoku”

Ponowne leczenie HCV za pomocą ABT-450 / r-Ombazaswiru i dazabuwiru za pomocą rybawiryny AD 10

Jeden procent pacjentów zaprzestał aktywnej terapii ze względu na niekorzystne zdarzenia. Świąd był jedynym zdarzeniem niepożądanym występującym u więcej niż 10% pacjentów w obu grupach badanych, które występowały istotnie częściej przy reżimie aktywnym niż w grupie placebo. Chociaż wystąpiły trzy zdarzenia niepożądane występujące u mniej niż 10% pacjentów w każdej grupie, które były znacznie częstsze w przypadku aktywnego schematu leczenia (niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wymioty), cztery zdarzenia niepożądane występujące w mniej niż 10% przypadków pacjenci w każdej grupie byli istotnie częstsi w przypadku placebo (zaparcie, rumień, ból karku i neutropenia). Najczęstszą nieprawidłowością laboratoryjną w grupie z aktywnym schematem było przemijające zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny, występujące u 2,4% pacjentów. Te wzrosty są zgodne ze znaną rolą ABT-450 jako inhibitora transportera OATP1B1.22,23 Wartości hemoglobiny 8,0 do poniżej 10,0 g na decylitr (stopień 2), 6,5 do poniżej 8,0 g na decylitr (stopień 3 ), a mniej niż 6,5 g na decylitr (stopień 4) wystąpiło odpowiednio u 4,7%, 0,3% i 0% pacjentów w grupie z aktywnym schematem dawkowania. Żadna z pacjentek nie przerwała leczenia z powodu anemii.
Pacjenci, którzy nie mieli odpowiedzi na potrójną terapię z zatwierdzonym inhibitorem proteazy i peginterferonem-rybawiryną byli wyłączeni z tego badania. Continue reading „Ponowne leczenie HCV za pomocą ABT-450 / r-Ombazaswiru i dazabuwiru za pomocą rybawiryny AD 10”

Ponowne leczenie HCV za pomocą ABT-450 / r-Ombazaswiru i dazabuwiru za pomocą rybawiryny AD 8

Najczęściej wykrywanymi wariantami u 4 pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1a, u których w chwili nawrotu występowały warianty, były: D168V w NS3 (2 pacjentów), M28V (3 pacjentów) i Q30R (2 pacjentów) w NS5A i S556G w NS5B ( 2 pacjentów). Pacjent z zakażeniem genotypem 1b HCV, który miał warianty związane z opornością obecne w momencie nawrotu miał Y56H i D168A w NS3, Y93H w NS5A i C316N i S556G w NS5B. Tempo normalizacji poziomu aminotransferazy alaninowej było znamiennie wyższe w grupie z aktywnym schematem niż w grupie placebo (96,9% [217 z 224 pacjentów] w porównaniu z 12,8% [10 z 78 pacjentów], P <0,001). Bezpieczeństwo
Tabela 3. Tabela 3. Zdarzenia niepożądane i nieprawidłowości w wartościach laboratoryjnych stopnia 3 lub 4 w okresie podwójnie ślepej terapii. Podczas podwójnie zaślepionego okresu leczenia, 91,2% pacjentów w grupie z aktywnym schematem i 82,5% pacjentów w grupie placebo miało zdarzenie niepożądane (Tabela 3). Continue reading „Ponowne leczenie HCV za pomocą ABT-450 / r-Ombazaswiru i dazabuwiru za pomocą rybawiryny AD 8”

Ponowne leczenie HCV za pomocą ABT-450 / r-Ombazaswiru i dazabuwiru za pomocą rybawiryny AD 7

Liczby na dole każdego paska są liczbą pacjentów z ciągłą odpowiedzią i całkowitą liczbą pacjentów. Paski I wskazują 95% przedziały ufności. Spośród 297 pacjentów otrzymujących aktywny reżim w okresie podwójnie ślepej próby, 98,7% miało poziom HCV RNA poniżej 25 IU na mililitr w 4. tygodniu leczenia (95% CI, 97,3 do 100); 99,0% miało poziom HCV RNA poniżej 25 IU na mililitr w 12. tygodniu leczenia (95% CI, 97,9 do 100). Łącznie 286 pacjentów w grupie z aktywnym trybem leczenia wykazywało utrzymującą się odpowiedź wirusologiczną po 12. tygodniu leczenia, dla ogólnego współczynnika 96,3% (95% CI, 94,2 do 98,4) (Figura 1); była to wartość nie lepsza i lepsza od historycznej szybkości kontroli za pomocą telaprewiru i peginterferon-rybawiryny. Continue reading „Ponowne leczenie HCV za pomocą ABT-450 / r-Ombazaswiru i dazabuwiru za pomocą rybawiryny AD 7”

Randomizowana próba opieki opartej na protokole wczesnego szoku AD 3

Aby się zakwalifikować, ośrodki badawcze musiały stosować pomiar poziomów mleczanu w surowicy jako metodę badania pod kątem wstrząsu kryptogennego i musiały przestrzegać wytycznych Surviving Sepsis Campaign dotyczących nieodnoszących się aspektów opieki, ale nie mogły mieć rutynowych protokołów resuscytacji dla septycznego leczenia. wstrząs i nie może rutynowo korzystać z ciągłych cewników ScvO2. Zrekrutowaliśmy pacjentów w oddziale ratunkowym, u których podejrzewa się sepsę, według lekarza prowadzącego, który ukończył co najmniej 18 lat, który spełnił dwa lub więcej kryteriów zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej11 (patrz sekcja Metody w dodatkowym dodatku), oraz którzy mieli oporne na niedociśnienie lub poziom mleczanu w surowicy 4 mmol na litr lub więcej. Zdefiniowaliśmy niedociśnienie oporne na leczenie jako skurczowe ciśnienie krwi, które było mniejsze niż 90 mm Hg lub wymagało leczenia wazopresyjnego w celu utrzymania 90 mm Hg nawet po dożylnym prowokacji płynem. Początkowo wymagaliśmy, aby płynna próba wynosiła 20 ml lub więcej na kilogram masy ciała, podawana w ciągu 30 minut, ale w kwietniu 2010 r. Uprościliśmy wymaganie prowokacji 1000 ml lub więcej podawanej w ciągu 30 minut . Pacjenci nie musieli być wstrząśnięci po przybyciu na oddział ratunkowy, ale musieli zostać włączeni do badania w oddziale ratunkowym w ciągu 2 godzin po najwcześniejszym wykryciu wstrząsu i w ciągu 12 godzin po przybyciu. Continue reading „Randomizowana próba opieki opartej na protokole wczesnego szoku AD 3”