Rozuwastatyna w zespole ostrej niewydolności oddechowej związanym z sepsą AD 2

Jednak statyny również zmniejszają stan zapalny i wykazano, że zapobiegają ARDS w modelach mysich.3-13 Kilka (ale nie wszystkie) duże badania obserwacyjne, małe randomizowane, kontrolowane badania i metaanalizy przed rozpoczęciem badania sugerowały, że pacjenci z posocznicą lub inne stany zapalne zagrażające życiu, które otrzymują statyny, mają lepsze wyniki kliniczne lub wyniki pośrednie (np. dotlenienie i zgodność z płucami) .14-24 Opracowaliśmy test, aby przetestować hipotezę, że leczenie rozuwastatyną poprawi kliniczne wyniki u pacjentów w stanie krytycznym. ARDS wywoływana przez sepsę. Metody
Projekt badania i nadzór
To badanie kliniczne zostało zatwierdzone przez instytucjonalną komisję egzaminacyjną w każdym z 44 szpitali zrzeszających sieć badań klinicznych ARDS National Heart, Lung and Blood Institute (patrz Dodatek dodatkowy, dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie). Uczestnicy lub prawnie upoważnieni zastępcy wyrazili pisemną świadomą zgodę. (Protokół badania i plan analizy statystycznej są dostępne na stronie.)
Badanie zostało opracowane w 2004 r. I zmienione w 2009 r. Continue reading „Rozuwastatyna w zespole ostrej niewydolności oddechowej związanym z sepsą AD 2”

Rozuwastatyna w zespole ostrej niewydolności oddechowej związanej z sepsą

W przypadku zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) zapalenie w płucach i innych narządach może spowodować uszkodzenie narządów zagrażających życiu. Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylowej koenzymu A (statyny) mogą modulować odpowiedzi zapalne. Wcześniejsze badania obserwacyjne sugerowały, że statyny poprawiały wyniki kliniczne u pacjentów z posocznicą. Postawiliśmy hipotezę, że leczenie rozuwastatyną poprawi wyniki kliniczne u pacjentów w stanie krytycznym z ARDS z sepsą. Metody
Przeprowadziliśmy wieloośrodkowe badanie, w którym pacjenci z ARDS związanymi z sepsą zostali losowo przydzieleni do otrzymywania dożylnej rozuwastatyny lub placebo metodą podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym rezultatem była śmiertelność przed wypisem ze szpitala do domu lub do 60. dnia badania, jeśli pacjent nadal przebywał w zakładzie opieki zdrowotnej. Continue reading „Rozuwastatyna w zespole ostrej niewydolności oddechowej związanej z sepsą”

Dowody na transmisję wirusa Camel-to-Human z koronawirusa MERS AD 6

Doszliśmy do wniosku, że wielbłądy zostały zainfekowane przed pacjentem, ponieważ pierwsze próbki surowicy zebrane z czterech z dziewięciu wielbłądów wykazały wysokie miana przeciwciał MERS-CoV, które nie uległy później wzrostowi, w porównaniu z ujemnym przeciwciałem MERS-CoV (<1:10 ) w pierwszej próbce surowicy pacjenta i kolejnym czterokrotnym wzroście (1: 1280) w drugiej próbce pacjenta, pobranej 2 tygodnie później. Ponadto, aktywna transmisja MERS-CoV między dziewięcioma wielbłądami dromadowymi była zasugerowana przez wzrost miana przeciwciał MERS-CoV i wykrywanie RNA MERS-CoV i izolację wirusa z wydzieliny nosowej Camel B, wraz z dowodami MERS-CoV miana przeciwciał w pozostałych ośmiu wielbłądach, które były wysokie (na czterech wielbłądach) lub wzrastały (w czterech wielbłądach). Chociaż możliwe jest, że wielbłądy zrzucają wirus z przerwami, klirens MERS-CoV z wydzieliny nosowej Camel B i brak wykrywalnego RNA MERS-CoV z wydzielin innych wielbłądów, pomimo serologicznych dowodów niedawnego zakażenia, sugerują, że te wielbłądy były przejściowo zainfekowane i nie zrzuciły wirusa. Te dwa izolaty wykazały bliskie podobieństwo (99,8%) do izolatu z Monachium / Abu Zabi (KF192507.1), izolatu betakoronawirusa (KC164505.2), ludzkiego betakoronawirusa 2c, izolatu Anglia-Katar / 2012 (KC667074.1) i Rijadu Izolat 3/2013 (KF600613.1). Jednak w sekwencjach zidentyfikowano unikalne mutacje, które odróżniały je od innych, poprzednio zgłoszonych sekwencji (Tabela Różnice w nukleotydach pomiędzy sekwencjami pierwotnych próbek i izolatami hodowli w pozycjach 10154 i 25800 były prawdopodobnie spowodowane mutacjami adaptacyjnymi do hodowli komórkowej. Podsumowując, dane te sugerują, że MERS-CoV powoduje infekcję odzwierzęcą, która może zakażać wielbłądy dromadowe i może być przenoszona z nich na ludzi poprzez bliski kontakt. Dane te sugerują również, że wielbłądy były przejściowo zakażone, ponieważ wirus wydawał się być oczyszczony po ostrym zakażeniu. Continue reading „Dowody na transmisję wirusa Camel-to-Human z koronawirusa MERS AD 6”

Dowody na transmisję wirusa Camel-to-Human z koronawirusa MERS AD 5

Podobną topologię zaobserwowano również w przypadku innych genów wirusów uzyskanych w tym badaniu. Próbka surowicy pobrana od pacjenta w dniu była ujemna dla przeciwciał MERS-CoV (<1:10) w teście immunofluorescencyjnym, podczas gdy próbka pobrana w dniu 14 wykazała czterokrotność miana przeciwciał (1: 1280) (Tabela i Rys. Sparowane próbki surowicy zebrane z Camel B również wykazały wzrost miana przeciwciał o czynnik większy niż 4, co również miało miejsce w przypadku czterech innych wielbłądów (wielbłądy E, F, H i I) (tabela 1). Pozostałe cztery wielbłądy (wielbłądy A, C, D i G) miały wysokie miana przeciwciał w obu próbkach (tabela 1). W próbkach surowicy pobranych od trzech przyjaciół pacjenta nie wykryto przeciwciał MERS-CoV.
Dyskusja
Cechy epidemiologiczne zakażeń MERS-CoV sugerują transmisję zoonotyczną ze zbiornika zwierzęcego na człowieka, być może za pośrednictwem pośredniego gospodarza zwierzęcego.4,6-9 Ograniczone wtórne przenoszenie z człowieka na człowieka zostało również potwierdzone zarówno w opiece zdrowotnej, jak i w warunkach domowych. 6,7,10 Analiza krótkich sekwencji genomowych wskazuje, że MERS-CoV może mieć przodka u nietoperzy. Continue reading „Dowody na transmisję wirusa Camel-to-Human z koronawirusa MERS AD 5”

Ponowne leczenie HCV za pomocą ABT-450 / r-Ombazaswiru i dazabuwiru za pomocą rybawiryny

W fazie 3 testowano skuteczność i bezpieczeństwo bez interferonu połączenia ABT-450 z rytonawirem (ABT-450 / r), ombitaswirem (znanym również jako ABT-267), dasabuwirem (znanym również jako ABT-333) i rybawiryna do ponownego leczenia HCV u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni peginterferonem-rybawiryną. Metody
Zapisaliśmy pacjentów z zakażeniem HCV genotypem i marskością wątroby, którzy wcześniej byli leczeni peginterferonem-rybawiryną i mieli nawrót, częściową odpowiedź lub zerową odpowiedź. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 3: do otrzymywania złożonego ABT-450 / r-ombadewiru (w dawce raz na dobę 150 mg ABT-450, 100 mg rytonawiru i 25 mg ombitaswiru) i dazabuwiru (250 mg dwa razy na dobę) z rybawiryną (1000 lub 1200 mg na dobę) lub pasującą placebo podczas 12-tygodniowego okresu podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym punktem końcowym był wskaźnik utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej po 12 tygodniach od zakończenia leczenia. Pierwotna analiza skuteczności porównała tę częstość wśród pacjentów przypisanych do aktywnego schematu z historycznym odsetkiem odpowiedzi (65%) wśród wcześniej leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypem i bez marskości wątroby, którzy otrzymali ponowne leczenie telaprewirem i rybawiryną peginterferonową.
Wyniki
Łącznie 394 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. W grupie z aktywnym schematem u 286 z 297 pacjentów utrzymywała się odpowiedź wirusologiczna w 12. Continue reading „Ponowne leczenie HCV za pomocą ABT-450 / r-Ombazaswiru i dazabuwiru za pomocą rybawiryny”

Rozuwastatyna w zespole ostrej niewydolności oddechowej związanej z sepsą AD 7

Spośród 16 pacjentów w grupie rozuwastatyny z podwyższonym poziomem aminotransferazy asparaginianowej 5 miało poziom kinazy kreatynowej przekraczający 10-krotność górnej granicy prawidłowego zakresu, a 2 poziomy aminotransferazy alaninowej przekraczały 8-krotnie górną granicę prawidłowego zakresu. Zmiany wartości wyjściowej poziomów kinazy kreatynowej, aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej były istotnie mniejsze, w niektóre dni badania, w grupie rozuwastatyny niż w grupie placebo, chociaż różnice były niewielkie (tabele S20, S21 i S22 w Dodatek dodatkowy). Trzy poważne, niepożądane zdarzenia hipertermii wystąpiły w grupie rozuwastatyny, co doprowadziło do zmiany protokołu. Dyskusja
W tym dużym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z ARDS związanym z sepsą, podanie rozuwastatyny nie zmniejszyło umieralności ani nie poprawiło żadnego z naszych wcześniej określonych wtórnych wyników. Ponadto rosuwastatyna nie miała korzystnego wpływu na fizjologiczne lub biochemiczne punkty końcowe.
Rozuwastatyna w porównaniu z placebo wiązała się z mniejszą liczbą dni wolnych od niewydolności nerek lub wątroby. Te różnice w dniach wolnych od niewydolności narządów były niewielkie, a ich znaczenie może być fałszywe ze względu na liczbę analizowanych wtórnych punktów końcowych. Continue reading „Rozuwastatyna w zespole ostrej niewydolności oddechowej związanej z sepsą AD 7”

Rozuwastatyna w zespole ostrej niewydolności oddechowej związanej z sepsą AD 6

Istnieje istotna, ale słaba dodatnia korelacja między poziomem CRP i szczytowym poziomem rozuwastatyny (r = 0,29, P <0,001) i najniższym poziomem rozuwastatyny (r = 0,27, P <0,001). Pacjenci w szoku na linii podstawowej
W sumie 339 pacjentów było w szoku na początku badania. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami rozuwastatyny i placebo pod względem umieralności (odpowiednio 36% i 32%, przedział ufności 95% [CI] dla różnicy, -4,0 do 14,0 punktów procentowych, P = 0,39) lub liczba respiratorów dni wolne (odpowiednio 12,2 . 10,8 i 13,2 . 11,2). Nie stwierdzono istotnych różnic w śmiertelności ani liczbie dni bez respiratora, zgodnie ze stosunkiem PaO2: FIO2 oraz obecnością lub brakiem wstrząsu na początku badania (Tabela S19 w Dodatku Uzupełniającym).
Pacjenci, którzy wcześniej stosowali statyny
Wyjściową charakterystykę 109 pacjentów, którzy stosowali statyny przed rejestracją, przedstawiono w Tabeli (po szczegóły patrz Tabela Nie było istotnych różnic w podstawowych cechach charakterystycznych dla osób przypisanych do rosuwastatyny i tych przypisanych do grupy placebo. Continue reading „Rozuwastatyna w zespole ostrej niewydolności oddechowej związanej z sepsą AD 6”

Rozuwastatyna w zespole ostrej niewydolności oddechowej związanej z sepsą AD 5

Jednego pacjenta poddano randomizacji i dwukrotnie zapisano do badania (jeden raz w każdej grupie). ALT oznacza aminotransferazę alaninową, aminotransferazę asparaginianową AST, kinazę kreatyniny CK, oddział intensywnej terapii OIT i górną granicę normy ULN prawidłowego zakresu. Tabela 1. Charakterystyka wyjściowa wszystkich pacjentów i osób, które wcześniej stosowały statyny. Pierwszy pacjent został zapisany 18 marca 2010 r., A rada monitorująca dane i bezpieczeństwo wstrzymała badanie z powodu daremności 30 września 2013 r., Po przyjęciu 745 pacjentów (ryc. i tabela S1 w dodatkowym dodatku). Kontynuacja była zakończona dla wszystkich prócz jednego pacjenta. Continue reading „Rozuwastatyna w zespole ostrej niewydolności oddechowej związanej z sepsą AD 5”

Rozuwastatyna w zespole ostrej niewydolności oddechowej związanej z sepsą AD 4

Drugorzędne wyniki obejmują liczbę dni, w których pacjenci żyli i oddychanie bez pomocy respiratora (dni wolne od wentylacji) do dnia 28, dni bez dni wolnych od narządu i dni wolne od ICU. Badaliśmy zmiany w stosunek PaO2: FIO2 i wskaźnik utlenowania w ciągu pierwszych 7 dni. Dodatkowe drugorzędne wyniki są wymienione w protokole. W analizie a priori zbadaliśmy wyniki u pacjentów, którzy byli w szoku na początku badania. W analizie post hoc zbadano wyniki u pacjentów, którzy zostali przepisani statynom przed opracowaniem ARDS, ale nie otrzymywali statyny przez co najmniej 48 godzin przed randomizacją. Ta analiza podgrup została dodana przed zakończeniem rejestracji, na podstawie randomizowanego badania, pokazującego, że dalsze leczenie statynami może być korzystne.31
Analiza statystyczna
Śmiertelność wewnątrzszpitalną do 60. dnia została oszacowana na podstawie statystyk Kaplan-Meier, a pacjenci, którzy zostali wcześni do domu przed 60 dniem, uważani byli za żyjących w 60. Continue reading „Rozuwastatyna w zespole ostrej niewydolności oddechowej związanej z sepsą AD 4”

Ponowne leczenie HCV za pomocą ABT-450 / r-Ombazaswiru i dazabuwiru za pomocą rybawiryny AD 6

Aby ustalić, że częstość utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej przy zastosowaniu ABT-450 / r-ombagrawiru, dazabuwiru i rybawiryny była lepsza niż dawka historyczna, dolna granica 95% przedziału ufności dla tempa wśród pacjentów otrzymujących aktywny reżim podczas podwójnego leczenia – okres bliski musiał przekroczyć górną granicę zaufania historycznego kursu (70%). Wyliczyliśmy, że próba 400 pacjentów (300 biorców aktywnego schematu w okresie podwójnej ślepej próby) dostarczyłaby ponad 90% mocy, aby wykazać nie gorszą i wyższą jakość aktywnego schematu z częstością utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej w tygodniu po leczeniu. 12 z 85%. Zastosowano procedurę testową o ustalonej sekwencji w celu utrzymania wskaźnika błędu typu I wynoszącego 0,05 dla analiz pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności. Szczegóły dotyczące analizy lepkości i wyższości, określania wielkości próby, procedury testowania o ustalonej kolejności i wszystkich punktów końcowych skuteczności drugorzędowej podano w Dodatku uzupełniającym. Pierwotna analiza została przeprowadzona po tym, jak wszyscy pacjenci otrzymujący aktywny tryb leczenia w okresie podwójnie ślepej próby osiągnęli 12 tydzień po leczeniu i wszyscy pacjenci otrzymujący placebo doszli do 12. tygodnia leczenia otwartego. Continue reading „Ponowne leczenie HCV za pomocą ABT-450 / r-Ombazaswiru i dazabuwiru za pomocą rybawiryny AD 6”